Загадка гомохиральности: за что дана Нобелевка по химии — 2026
Нобелевская премия по химии 2026 года, присуждённая французскому учёному Анри Кагану и японскому исследователю Кэнсо Соаи «за открытия, позволившие управлять химическими реакциями, приводящими к гомохиральности»
Я на правую руку надела
Перчатку с левой руки.
А. Ахматова
Начнем с термина «хиральность». В общем случае это означает свойство объекта быть несовместимым со своим зеркальным отражением. В качестве бытовой аналогии обычно приводят перчатки, которые зеркальны, и которые невозможно натянуть не на ту руку, что бы ни писала Ахматова :)
Посмотрите на картинку: молекулы на ней кажутся одинаковыми, но на самом деле их невозможно совместить в пространстве, т.е. полностью наложить друг на друга, т.к. они зеркальны. В химии несовместимость структуры молекулы с ее зеркальным отражением приводит к оптической изомерии, а сами зеркальные формы называются энантиомерами или оптическими изомерами.
Появление оптической изомерии возможно, если у одного из атомов в молекуле все четыре связанные с ним заместителя - разные. Такой атом называется ассиметрическим, а молекула, содержащая такой атом, обязана иметь два зеркальных изомера.
На макроуровне оптическая изомерия проявляется в способности энантиомеров вращать поляризованный свет. Т.е. при прохождении луча плоскополяризованного свете через образец вещества, угол поляризации этого луча изменяется на несколько градусов (на рисунке – угол beta):
Те формы, которые вращают плоскость поляризованного света влево, обозначаются как L-изомеры, а те, что вращают вправо – как D-изомеры.
Вернемся к термину «реакции, приводящие к гомохиральности». Это означает способность реакционной системы производить преимущественно одну оптическую форму вещества.
Почему это важно и почему получение чистых энантиомерных форм представляет большой практический и теоретический интерес?
Большинство рецепторов в организме человека и животных хиральны. Это означает, что для биологически активных, вкусовых и ароматических веществ, являющихся лигандами к таким рецепторам, имеет большое значение их энантиомерная форма. Один энантиомер вызовет целый каскад последующих биохимических реакций или нервных импульсов, а другой энантиомер может вообще ничего не вызвать, а может вызвать совершенно другой ответ.
Широко известны примеры гомохиральных вкусовых и ароматических веществ:
L-Карвон в L-форме пахнет сладкой мятой, D-карвон - тмином.
L-лимонен пахнет цитрусом - лимоном, апельсином. D-Limonene пахнет хвоей и скипидаром.
L-ментол даёт характерный холодящий, мятный эффект. D-ментол обладает более слабым охлаждающим действием.
L- и D-формы аминокислот по-разному воспринимаются вкусовыми рецепторами. L-глутаминовая кислота - источник умами. D-форма умами не даёт. L-аспарагиновая кислота участвует в формировании вкуса, D-форма - нет.
Т.е. часто энантиомеры вкусо-ароматических веществ довольно сильно различаются по силе и по характеру запаха или вкуса, что важно учитывать при разработке пищевых ароматизаторов и отдушек.
Еще более важное значение хиральность имеет в фармации. Там другая энантиомерная форма – это не только отсутствие биологического действие, но иногда и более высокая токсичность.
Все традиционные химические синтезы дают смесь оптических изомеров с соотношением 50х50, которую называют рацемической или рацематом. Разделение такой смеси на чистые энантиомерные формы – это отдельная задача, иногда очень сложная и дорогая.
Тем ни менее люди давно уже научились получать чистые оптические изомеры.
Изначально получение чистых энантиомерных форм сводились к их выделению из природных источников. Но натуральное сырьё дорого, нестабильно и ограничено. Кроме того, далеко не все оптически активные соединения присутствуют в природе в гомохиральном виде. Так например оптически активный Ethyl 2-methylbutyrate в разных плодах и ягодах может присутствовать как виде одного чистого энантиомера (клубника), так и в виде смеси с различным соотношении энантиомеров, вплоть до рацемического (ревень, ромашка).
Позже появились химические и физические методы получения чистых энантиомерных форм путем разделения рацемических смесей на составляющие.
Наиболее старый метод называется «преимущественная кристаллизация». В пересыщенный раствор рацемата вносят затравку одного энантиомера, и преимущественно кристаллизуется именно он. После отделения кристаллов нужного изомера оставшийся изомер проходит стадию рацемизации и повторного разделения. Бывало, что для первого запуска процесса кристаллы для затравки приходилось выбирать вручную, ориентируясь на их форму (кристаллы вещества, как и его молекулы, обладают зеркальной симметрией). По этой технологии получают L-Menthol для вкусоароматической промышленности.
Позднее для разделения рацемических смесей оптических изомеров стали применять хроматографию на хиральных колонках. Оптические изомеры по-разному взаимодействуют с неподвижной фазой колонки, соответственно, двигаются по колонке с разной скоростью и разделяются. Этот метод эффективен, но малопроизводителен и дорог при промышленном масштабировании.
Как разновидность способов разделения рацематов можно назвать метод разделение через соли. Если целевая молекула может образовывать соль с гомохиральным соединением, то такие соли уже будут различаться по физическим свойствам (напр. по растворимости) и их можно разделить, подобрав условия для селективной кристаллизации. После разделения соль разрушают и получают чистый энантиомер. Это многостадийный процесс, но он позволяет получать высокие энантиомерные избытки. Именно таким образом в фармпромышленности левомицетин и ибупрофен выделяют из рацематной формы.
С развитием биотехнологии появилась возможность непосредственного синтеза чистых энантиомеров с использованием ферментов. Ферменты - природные хиральные катализаторы. Липазы, эстеразы, трансаминазы и другие ферменты способны селективно превращать только один энантиомер субстрата или синтезировать только один энантиомер продукта. Это экологично и селективно, но ферменты капризны: работают в узком диапазоне температур, pH, концентраций, а их выделение и иммобилизация стоят дорого.
В 80-90х годах прошлого века появились технологии с использованием сложных и специфических металло-комплексных катализаторов, специально разработанных под конкретную реакцию, которые позволяли сразу получать избыток одного из энантиомеров.
Однако, при всем разнообразии методов, до выхода работ нынешних нобелевских лауреатов не было известно ни одной химической реакции, которая приводила бы к спонтанному образованию только одного из энантиомеров. Согласимся, что реакцию с применением металло-комплексного катализатора, специально сконструированного под конкретную реакцию нельзя назвать спонтанной.
Поэтому и существовала загадка гомохиральности: почему во многих биологических процессах фигурирует только какая-то одна форма энантиомеров и как образом возникла такая асимметрия.
Если на первую часть загадки можно было ответить, что, видимо, с самого начала жизнь развивалась в условиях преобладания только одной формы энантиомеров, то на вторую часть загадки почти 100 лет ответить было нечего. Ведь в добиологический период на земле не было никаких ферментов, которые могли бы создать асимметрию энантиомеров, и не было химиков, способных сделать специальный катализатор под каждую реакцию.
Таким образом, открытие лауреатами ассиметрической автокаталитической реакции, спонтанно приводящей к образованию только одной энантиомерной формы, показало, что образование и сохранение энантиомерной ассиметрии возможно и без участия биологической составляющей, т.е. ферментов и химиков.
Асимметрический автокатализ - это реакция, в которой продукт сам является катализатором собственного образования, причём катализирует преимущественно образование одного энантиомера.
Представим реакцию, в которой из ахирального субстрата A образуется хиральный продукт P. Если P катализирует превращение A → P, мы имеем автокатализ. Если при этом P существует в двух энантиомерных формах, L-P и D-P, и каждая катализирует преимущественно своё собственное образование, то возникает конкуренция за субстрат А. И тогда небольшой избыток одной формы на старте приводит к тому, что она начинает «размножаться» быстрее, и в итоге система выдаст только одну энантиомерную форму, которая изначально оказалась в небольшом избытке.
Каган и Соаи сумели воспроизвести этот принцип в лаборатории. Они показали, что можно сконструировать реакционные системы, где хиральный продукт выступает и катализатором, и «затравкой» для дальнейшего самоусиления хиральности. Небольшой начальный избыток одного энантиомера (или даже случайная флуктуация) многократно усиливается по ходу реакции.
По умолчению система сама случайным образом «выбирает», какой энантиомер будет синтезирован. Это принципиально отличает автокатализ от традиционного хирального катализа, где хиральность вносится извне. Но варьируя условия (растворитель, температуру, добавки), можно повлиять на то, какая именно форма будет «выбрана»
Пример асимметрического автокатализа, за который Кэнсо Соаи получил Нобелевскую премию, - это реакция Соаи: энантиоселективное присоединение диизопропилцинка (i-Pr₂Zn) к пиримидин-5-карбальдегиду, катализируемое собственным хиральным продуктом - 5-пиримидил-алканолом:
Продукт реакции - 5-пиримидил-алканол - выступает одновременно и катализатором, и «затравкой» для собственного воспроизводства. Если на старте взять этот спирт с небольшой энантиомерной чистотой (например, всего 2%), то в ходе реакции избыток одного энантиомера многократно усиливается, достигая >99,5% с выходом >99%.
Как это происходит:
Продукт реакции димеризуется. Гомохиральный димер (R-R или S-S) каталитически активен, а гетерохиральный (R-S) практически неактивен, но термодинамически более стабилен. Из-за небольшого избытка одной формы (допустим R), минорная форма S уже на ранней стадиии реакции оказывается полностью связана в стабильный димер R-S (который ничего не катализирует), а маленький избыток формы R образует каталитически активный димер R-R и субстрат начинает превращаться преимущенственно в R-форму, т.к. R-R катализирует образование именно R-формы. Т.е. одно из направлений реакции «затыкается» в самом начале процесса, а другое наоборот постоянно развивается, само себя усиливая.
Как это ни странно, но практическая значимость данной конкретной реакции - очень низкая. Она неприменима к синтезу ни одного коммерчески востребованного продукта. Субстратный охват реакции крайне узок. Она работает только с производными пиримидин-5-карбальдегида и требует специфического реагента - диизопропилцинка. Продукты - пиримидил-алканолы - не являются массовыми коммерческими молекулами. Это лабораторные «инструменты», а не товарные химикаты.
Более того, механизм реакции до сих пор не расшифрован до конца, что затрудняет использованием даже самого принципа на других системах.
Т.е. все громкие слова о великом прорыве очень преждевременны. Исследователям, которые захотят применить принцип асимметрического автокатализа к какому-либо другому субстрату или продукту придется делать всё с нуля, т.е. проделать всю ту работу, что проделали лауреаты. НО теперь у них будет уверенность, что такая возможность принципиально существует.
Нобелевский комитет прямо заявил, что премия присуждена «за решение химической загадки, которой более ста лет: как гомохиральность может возникать спонтанно». Речь идёт о фундаментальном вопросе: почему жизнь использует только L-аминокислоты и D-сахара, хотя химически возможны обе формы.
До работ Кагана и Соаи считалось, что случайные флуктуации хиральности неизбежно «размываются» до рацемической смеси. Реакция Соаи впервые экспериментально доказала обратное: ничтожный начальный избыток одного энантиомера (всего 0,00005% ) может быть многократно усилен до >99,5% за несколько последовательных циклов автокатализа. Это прямой ответ на вопрос, как из хаоса могла возникнуть упорядоченная хиральность жизни.