Этот механизм обладает всеми свойствами, необходимыми стабильной сенсорной системе:

​

1. Высокой чувствительностью.  Иногда нескольких молекул одоранта достаточно, чтобы запустить каскад реакций, приводящих к нервному импульсу. Особенно это касается феромонов у насекомых;

2. Высокой разрешающая способностью. Система может различить очень тонкие нюансы и отличия в похожих запахах, выделять отдельные ноты запаха;

3. Помехоустойчивостью. Оказалось, что гены олфакторецепторов - одни из самых вариабельных в нашем геноме. У разных людей они могут содержать однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), которые меняют одну аминокислоту в критическом участке белка. Это приводит к тому, что один и тот же рецептор у разных людей может по-разному связывать один и тот же одорант. Однако, даже если один из типов рецепторов в ансамбле не работает из-за полиморфизма, общий паттерн может остаться узнаваемым, т.к. почти никогда не происходит взаимодействия с одним типом рецепторов

4. Контролем интенсивности. Сила запаха кодируется не силой активации одного рецептора, а общим количеством активированных нейронов и частотой их возбуждения.

 

Каковы направления исследований в этой области?

Современные исследования в области восприятия запаха сфокусированы на двух основных направлениях: определение 3D-структуры рецепторов и понимание индивидуальных различий в восприятии запаха.

​

Экспериментальное исследование структуры белков основано на рентгеноструктурном анализе. Но для проведения таких исследований было необходимо получать белок к кристаллическом виде.

​

Долгое время получение кристаллов мембранных белков, к которым относятся олфакторецепторы, было неразрешимой задачей. Прорыв произошел с развитием криоэлектронной микроскопии (cryo-EM), позволившей «видеть» белки в почти нативном состоянии. В 2023-2024 годах были опубликованы первые высокодетализированные структуры человеческих олфакторецепторов в комплексе с их лигандами.

​

Эти структуры показывают

​

• подробную архитектуру лиганд-связывающего кармана, т.е. какие аминокислоты непосредственно контактируют с одорантом;

• как смещение одной трансмембранной спирали на несколько ангстрем запускает глобальную перестройку всего белка и происходит его активация;

• причины высокой селективности: почему, например,  рецептор OR5A1 связывает β-ионон (фиалка), но игнорирует линалоол (лаванда).

​

Самое главное, что при этом появилась возможность узнать 3D структуру молекулярного GPCR рецептора в активированном состоянии, т.е. в тот момент, когда он соединен с лигандом.

​

Экспериментальное определение структуры белков – сложная и очень дорогая задача, поэтому исследования 3D структуры белков продвигались медленно. И только с появлением системы искусственного интеллекта AlphaFold  от Google DeepMind в этом направлении произошел прорыв, за который разработчики Демис Хассабис и Джон Джампер были удостоены Нобелевской премии.

​

Первоначально 3D cтруктуры, полученные с использованием второй версий алгоритма Alpha-fold,  отражали только неактивное состояние рецептора, вытекающее просто из аминокислотной последовательности белка.  Соответственно, эксперименты с молекулярным докингом (напр. https://bioserv.rpbs.univ-paris-diderot.fr/services/SeamDock/) лигандов-одорантов с использованием 3D структур олфакторецепторов, полученных с помощью  AlphaFold 2   давали неудовлетворительные результаты: рецепторы как будто не проявляли избирательности к тем лигандам, с которыми они, по идее,  должны были активно взаимодействовать.

​

В мае 2024 г вышла новая версия AlphaFold 3 которая, хоть и с довольно большими ограничениями, могла  создавать структуры, отражающие влияние лигандов.

​

Но гораздо более достоверные результаты, близкие к данным криоэлектронной микроскопии, дает появившаяся в 2023г сторонняя модификация к AlphaFold 3  AlphaFold-MultiState, позволяющие прогнозировать структуру рецептора в активном состоянии, т.е непосредственно в состоянии связанности с лигандом.

​

Так же хорошие результаты для взаимодействия GPCR рецепторов с  низкомолекулярными лигандами показывает  программа RoseTTAFold от другого разработчика.

​

Информация о найденных с помощью новых инструментов структурах GPCR-рецепторах аккумулируется в базах данных, таких как GPCRdb (https://gpcrdb.org)

​

В частности, в 2025  глобальная база данных по рецепторам GPCRdb  выпустила большое обновление (*2). Теперь она включает обонятельные рецепторы (ORs) и предлагает новые инструменты для работы с ароматическими веществами на структурном уровне.  В базу добавлен полный набор человеческих ORs с унифицированной классификацией, а также их ортологи (эволюционно родственные рецепторы) у важных модельных животных (мышь, крыса, собака, обезьяна). Это создаёт единую справочную систему. Созданные с помощью упомянутых инструментов  (AlphaFold-MultiState, а также  RoseTTAFold) структуры интегрированы в базу. Это даёт наглядное представление о том, как молекулы (включая потенциальные ароматические соединения) взаимодействуют со своими рецепторами в пространстве, что полезно для понимания специфичности и механизма действия.  Существенно расширен функционал поиска в базе лигандов. Теперь можно выполнять сложные запросы: поиск по точной структуре (SMILES), по фрагменту (SMARTS), а также по структурному сходству. Это мощный инструмент для скрининга и анализа библиотек ароматических молекул. Новый инструмент на базе алгоритма Foldseek позволяет искать рецепторы, похожие именно по трёхмерной архитектуре (а не только по последовательности ДНК). Это может помочь обнаружить рецепторы со сходными активными центрами в отношении конкретного лиганда и таким образом дает возможность предсказывать новые рецепторы-мишени.  Разработан инструмент  «Data Mapper» , который позволяет загружать ваши экспериментальные данные и накладывать их на интерактивные карты рецепторов (кластерные диаграммы, тепловые карты), облегчая анализ и выявление закономерностей.

​

База данных эволюционировала в сторону удобства для прикладных исследователей, предлагая конкретные, наглядные и мощные инструменты для работы с мишенями и лигандами.

​

Практическое применение исследований

Знания о структуре и работе  олфакторецепторов  уже сегодня выходят за стены научных лабораторий и находят применение в самых разных сферах.

​

Целевой дизайн новых лекарственных веществ на основе расчетов взаимодействий лигандов с рецепторами используется уже давно. Вместо дорогостоящего и длительного перебора тысяч натуральных и синтетических молекул, компании используют виртуальный скрининг. На компьютере моделируется структура рецептора-мишени, и из библиотек соединений отбираются те, что идеально к нему подходят. Такой же подход пытаются использовать для разработки новых одорантов для парфюмерии.  Это в разы ускоряет их создание. Доступны библиотеки, облегчающие проведение таких исследований (https://pyrfume.org)

​

Попытки создать «искусственный нос» ведутся давно, но старые технологии были недостаточно избирательны. Сегодня инженеры пытаются интегрировать сами обонятельные рецепторы (или их стабильные аналоги) в микрочипы (см. https://koniku.com). Такие биосенсоры могли бы с высокой чувствительностью обнаруживать

 

• взрывчатые вещества в аэропортах или на поле военных действий;

• наркотики;

• патогены (некоторые бактерии и грибы производят характерные летучие молекулы) в медицине и пищевой промышленности;

• ранние признаки порчи продуктов;

• маркеры заболеваний в выдыхаемом воздухе (например, ацетон при диабете).

​

Изучение того, как именно нарушается работа обонятельной системы, может привести к созданию простых и неинвазивных диагностических тестов для диагностики нейродегенеративных заболеваний типа болезни Паркинсона и Альцгеймера. Известно, что потеря обоняния (аносмия) - один из самых ранних симптомов этих болезней.

Заключение
Таким образом, обонятельная система представляет собой уникальный и эволюционно древний сенсорный канал, играющий ключевую роль в выживании и адаптации живых организмов. Её происхождение уходит корнями в фундаментальные механизмы химической коммуникации, а устройство, основанное на комбинаторном кодировании запахов рецепторными нейронами и пространственной проекцией в обонятельные луковицы, демонстрирует высокую эффективность в распознавании бесчисленного множества одорантов.

Полученные знания уже сегодня находят применение в создании электронных носов для медицины, экологического мониторинга и обеспечения безопасности, в разработке методов ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний, в продвинутых маркетинговых и пищевых технологиях, а также в ароматерапии. Дальнейшее изучение обонятельной системы обещает не только раскрыть новые тайны работы сознания, но и привести к революционным прорывам в науке, медицине и технологиях, улучшающих качество жизни человека.

​

---

1. * Linda Buck, Richard Axel, A novel multigene family may encode odorant receptors: A molecular basis for odor recognition, Cell, Volume 65, Issue 1, 1991, Pages 175-187, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/0092-8674(91)90418-X. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/009286749190418X).

2. * Luis P Taracena Herrera, Søren N Andreassen, Jimmy Caroli, Ismael Rodríguez-Espigares, Ali A Kermani, György M Keserű, Albert J Kooistra, Gáspár Pándy-Szekeres, David E Gloriam, GPCRdb in 2025: adding odorant receptors, data mapper, structure similarity search and models of physiological ligand complexes, Nucleic Acids Research, Volume 53, Issue D1, 6 January 2025, Pages D425–D435, https://doi.org/10.1093/nar/gkae1065